文献综述｜日本早期胃癌治疗现状及发展趋势

基金项目 ：国家重点实验室开放课题研究基金（No.GZK1202214）；苏州市临床团队引进项目（No.SZYJTD201804）；苏州市民生科技项目（No.SS202053，No.SYSD2019105）

作者单位：1.苏州大学附属第二医院  a.普外科  b.消化科，江苏苏州 215004；2日本顺天堂大学医学部附属顺天堂医院消化微创外科，日本东京 113-8421

通信作者：吴永友，E-mail ：wuyoyo@aliyun.com

2    内镜治疗

内镜治疗主要是指内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resetion，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection
，ESD） 。根据日本厚生劳动省2019年国家医保数据库资料，101 126例内镜或外科手术治疗的胃癌病例中
，57 396例（56.8%）采用内镜治疗 ，比例逐年上升，其中ESD的比例高达93%［4］。

2.1    内镜治疗的适应证    根据第6版日本《胃癌治疗指南》（以下简称指南），内镜治疗和外科手术均为EGC的标准治疗方式［5］。对于部分EGC病例  ，胃切除加淋巴结清扫可获得更好的预后，但多项研究显示 ，部分EGC病例的淋巴结转移发生率<1%  ，对于这些病例 ，内镜治疗在减少创伤与胃功能保留方面较手术更有优势［6］。

        日本第2版《早期胃癌ESD及EMR指南》根据证据的强弱将EGC的内镜治疗适应证分为以下3类［7］。（1）绝对适应证 ：指淋巴结转移风险<1%的肿瘤，内镜切除与手术切除有相当的治疗效果 。（2）扩大适应证：指淋巴结转移风险<1%的肿瘤，但内镜切除后缺乏足够的长期预后证据 。（3）相对适应证：指通常通过手术切除进行治疗，但由于各种临床情况不能推荐手术治疗时  ，内镜切除仍有望治愈的肿瘤 。最初，EMR和ESD的绝对适应证仅限于直径≤2 cm的分化型黏膜内癌（cT1a），且不伴溃疡（UL0）。之后 
，根据2018年发布的JCOG0607研究结果 ，第5版指南将直径>2 cm的cT1a、UL0、分化型癌和直径≤3 cm的cT1a、UL1 、分化型癌纳入ESD的绝对适应证。2020年
，JCOG1009/1010研究结果发表，第5版指南中规定的扩大适应证，即直径≤2 cm的cT1a 、UL0、未分化癌，在第2版 《早期胃癌ESD及EMR指南》中被纳入绝对适应证。此外，还增加了新的ESD扩大适应证，即内镜可治愈性（eCura）C-1的绝对适应证病变在首次ESD或EMR后局部复发为黏膜内癌，其长期预后在前瞻性试验得到验证后，将有可能被纳入绝对适应证［7］。相对适应证的标准疗法是手术切除 ，而对于高龄和伴有严重合并症的高手术风险病人内镜切除可能是一种选择［8］。

        在高龄EGC病人治疗方面，ESD具有良好的短期效果。因此，第6版指南新增了高龄病人内镜切除的临床问题（CQ31）
，强烈推荐高龄胃癌病人进行内镜切除
，同时注意治疗相关并发症（尤其是肺炎）的风险［5］
。有研究认为，淋巴结转移风险>1%但相对较低的高龄EGC病人 ，是ESD治疗的潜在适应证［8］。针对这一问题
，一项单臂验证性临床试验（JCOG1902）目前正在开展，如结论发现ESD术后5年总生存率（overall survival，OS）不劣于胃切除术，>2~3 cm的cT1a
、UL0、未分化癌，≤3 cm的cT1a、UL1 、未分化癌及≤3 cm的cT1b癌将有望被纳入高龄病人（男性年龄>75岁，女性年龄>80岁）ESD治疗范围［8］ 。

2.2    eCura评分系统    eCura评分是EGC内镜切除的治愈性评价系统 ，分为eCuraA、eCuraB（表1）和eCuraC 3种类型
。其中
，eCuraC细分为eCuraC-1和eCuraC-2 。eCuraC-1是指分化型癌整块切除时水平切缘阳性或为分块切除，且不符合eCuraA 、eCuraB的情况；eCuraC-2是除eCuraA 、eCuraB和eCuraC-1以外的切除状态
。根据第6版指南推荐，eCuraC-1和eCuraC-2应追加外科手术治疗 ，对于不追加手术治疗的病人务必做到知情同意，必要时可再次行ESD或热消融疗法，对于不愿接受额外治疗的病人 ，需每隔6个月进行随诊观察。考虑到较高的复发和转移风险 ，eCuraC-2病人原则上应追加外科手术 ，但在临床实践中
，约80%的年龄>80岁eCuraC-2病人并没有进行胃切除术［9］ 。在这种情况下，建议使用风险评分系统来评估淋巴结转移的风险：如淋巴结转移风险低，可选择随访；如淋巴结转移风险高 ，则需追加手术 ，以避免胃癌相关死亡［8］ 。考虑到外科手术的创伤及术后QOL低，日本多项研究表明在病人知情同意下不应积极推荐胃切除术［10］ 。

        此外，目前的eCura评分系统仅在病理学上将胃癌分为分化型和未分化型。依据组织学分型及其淋巴结转移风险，制定更详细的治愈标准是将来的发展方向 。有研究发现，组织学分型为混合型的未分化EGC淋巴结转移风险更高，而具有双层结构的印戒细胞癌则较低。因此 ，Shiotsuki等［11］认为  ，直径>2 cm 、pT1a
、UL0、水平及垂直切缘阴性、无淋巴管和血管侵犯的单纯未分化癌或具有双层结构的印戒细胞癌eCuraC-2病人也可能无需追加手术。

3    外科治疗

3.1    胃切除范围    第6版指南推荐cT1肿瘤应获得2 cm的大体切缘，当肿瘤边界不清晰、切除线确定困难时，术前应根据内镜活检结果用夹子标记肿瘤边界［5］。

        在切除范围方面 ，第6版指南中规定
，对于cT1N+胃癌病人应行标准根治术，即切除2/3以上的胃+D2淋巴结清扫，根据这一要求，只可行全胃切除术（total gastrectomy，TG）或远端胃切除术（distal gastrectomy，DG）。对于cT1N0肿瘤，根据肿瘤部位可以考虑两种缩小手术方式
，即保留幽门的胃切除术（pylorus-preserving gastrectomy ，PPG）和近端胃切除术（proximal gastrectomy ，PG）。第6版指南对这两种保功能手术进行了弱推荐。另外，目前胃局部切除术和胃段切除术仍应作为临床研究的方法 。

3.1.1    PPG    PPG的适应证为cT1N0M0
，可保留胃上部1/3，病灶远端边缘距幽门≥4 cm［5］ 。PPG保留胃右血管及幽门下动静脉 ，要求D1+淋巴结清扫。针对PPG术中不清扫No.5和不彻底清扫No.6淋巴结的问题 ，Mizuno等［12］研究发现  ，在T1期的中段胃癌中No.5和No.6区域淋巴结转移极少
，特别是No.6i区域淋巴结转移为0 。因此  ，对中段EGC行PPG时可不清扫No.6i淋巴结 。在肿瘤学上，实施PPG的病人5年生存率可达97%~98%。韩国一项回顾性研究结果显示  ，腹腔镜下保留幽门的胃切除术（laparoscopic pylorus-preserving gastrectomy，LPPG）和腹腔镜下远端胃切除术（laparoscopic distal gastrectomy ，LDG）治疗中段EGC的3年无病生存率（disease-free survival，DFS）分别为98.2%和98.8%，差异无统计学意义，证实了LPPG的安全性［13］
。关于PPG术后并发症和QOL方面，日本一项长期随访问卷调查研究显示，PPG术后腹泻和倾倒综合征发生率远低于DG
，在病人营养状况和体重维持方面亦具有明显优势，但PPG的特征性并发症是胃排空障碍［13-14］。

3.1.2    PG    PG是主要针对胃上部EGC的缩小手术，其主要优势是保留胃功能和改善营养状态。指南中
，对于贲门胃底区的cT1N0肿瘤，若行R0切除手术可保留远端1/2以上残胃，则推荐行PG，淋巴结清扫要求D1+ 。多篇文献报道了关于近端EGC病人行PG与TG有相似的术后生存率。因此，对于cT1N0近端胃癌 ，PG的肿瘤安全性较好［15］ 。Yamashita等［16］通过对日本国内大规模病例研究发现 ，Siewert Ⅱ型 、直径≤4 cm的食管胃结合部肿瘤中
，pT1~4期病例极少发生No.4d、No.5、No.6淋巴结转移，可经腹行PG ，按指南中PG+D2淋巴结清扫对cN+或T2的食管胃结合部腺癌亦可行PG
。但目前PG尚无前瞻性随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），所有报告均属于术后的观察研究。研究发现 ，与TG相比，PG术后加餐 、腹泻 、倾倒综合征发生较少
，在减少体重减轻与移植术后血红蛋白、铁蛋白 、维生素B12水平方面具有优势［17］。

        PG术后应特别关注反流性食管炎和吻合口狭窄，但迄今对PG术后最佳消化道重建方式尚缺少高级别循证医学证据支持。指南中推荐3种重建方法 ，分别是食管残胃吻合 、间置空肠（jejunal interposition ，JI）和双通道吻合（double-tract reconstruction，DTR），但目前在日本较为流行的是食管残胃吻合中的双肌瓣吻合（double-flap technique，DFT）、DTR及改良食管胃侧壁吻合（modified side overlap with fundoplication by Yamashita，mSOFY）。

3.1.2.1    DFT    DFT由Kamikawa首次提出，故又称为Kamikawa法 。2018年，日本Kuroda等［18］开展了多中心回顾性研究评价DFT，结果显示 ，DFT已成为PG首选的消化道重建方式，464例病人在随访1年后接受内镜检查，B级以上反流性食管炎发生率为6.0%，吻合口漏为1.5% ，吻合口狭窄为5.5%。DFT抗反流效果明显，但操作相对复杂 ，手术时间长 ，并且术后存在一定的吻合口狭窄发生率
。为克服这些问题
，有学者尝试增加肌瓣的宽度 、采用器械吻合代替纯手工缝合、将双肌瓣改为单肌瓣等方法进行改进 。

3.1.2.2    mSOFY    SOFY是由Yamashita等［19］提出的一种抗反流术式，操作相对简单，将残胃与膈肌脚固定后
，通过食管的旋转，将食管左侧壁与胃壁侧侧吻合，达到抗反流效果 。在27例行SOFY病人随访中，有1例病人出现严重的反流症状 ，原因是由于吻合部位移向小弯侧 、左侧吻合线与残胃长轴错位及旋转不足导致。随后，Yamashita对其进行改良 ，即mSOFY ，食管逆时针旋转90度后将右侧壁与胃壁侧侧吻合 ，吻合线始终平行于残胃长轴 ，这样可使食管保持在残胃中线。在36例行mSOFY病人中，B级以上反流性食管炎发生率为10.7%，吻合口狭窄发生率为2.8%，虽然反流性食管炎发生率高于DFT（6%），但降低了吻合口狭窄发生率及手术操作难度［20］。mSOFY抗反流效果、吻合口狭窄发生率仍需大样本研究验证  。

3.1.2.3    DTR    DTR是由日本Aikou等［21］最先报道。Jung等［22］的回顾性研究发现，腹腔镜下近端胃切除术（laparoscopic proximal gastrectomy，LPG）+DTR在维持维生素B12水平和预防术后贫血方面具有明显优势 ，DTR组只有5.4%的病人需要补充维生素B12，而腹腔镜下全胃切除术（laparoscopic total gastrectomy ，LTG）组为88.5%，而且DTR对体重维持的效果也比较明显。但另一项研究结果显示，对DTR术后病人进行胃排空扫描发现部分病人可能出现摄入饮食逃脱残胃 ，直接进入空肠，这可能使病人无法从DTR中获益［23］ 。Tanaka等［24］对DTR进行改良，使用体内线性吻合器，向后扭转胃和空肠 ，然后将残胃后壁与空肠后壁吻合 ，术后影像学检查显示胃入口扩大，使造影剂主要流入残胃，方便更多的食物进入残胃，术后营养不良的情况减少。由于这些研究仅是在小范围人群中进行，还需要更广泛的研究
。对于残胃较小、食管离断位置较高的病例 
，DTR是一种较好的重建方法
。

3.1.2.4    JI    JI的主要目的是利用空肠在残胃和食管之间建立一道抗反流屏障  ，防止术后残胃反流 。近年来
，许多研究发现 ，保留10~15 cm间置空肠的效果较为理想 ，重建后对反流性食管炎具有明显优势［25］。Kameyama等［26］对JI进行改良
，提出了间置空肠储袋（jejunal pouch interposition
，JPI），对空肠段折叠以增强食物的储存能力；但Mochiki等［27］发现，插入的空肠显示运动异常，导致食物残渣易在储袋及残胃内滞留 ，使病人在术后有时会出现胃胀不适。因此，JI对反流和残留食物的影响仍存在争议，需要大样本RCT和更长的随访时间来确定JI和JPI的有效性 。

3.2    淋巴结清扫    在第15版日本《胃癌处理规约》中  ，胃部的区域淋巴结被详细分类和编号。目前，虽然N分期是基于转移淋巴结的数量，但淋巴结分组对术中淋巴结清扫具有重要指导意义 。多数EGC的淋巴结转移局限于胃周淋巴结和No.7
、8a、9淋巴结［28］。因此 ，对于T1N0M0胃癌，日本胃癌学会建议行D1+淋巴结清扫。

        根据第6版指南
，D2淋巴结清扫适用于cN+或≥cT2肿瘤，D1或D1+淋巴结清扫适用于cT1N0肿瘤［5］
 。D1淋巴结清扫适用于不符合EMR和ESD适应证的cT1a肿瘤，以及直径<1.5 cm的分化型cT1bN0肿瘤，其他cT1N0肿瘤应行D1+淋巴结清扫。由于术前和术中对肿瘤浸润深度和淋巴结受累程度的诊断仍不可靠 ，所以在无法排除淋巴结转移可能的情况下应行D2淋巴结清扫 。不同胃切除术式的淋巴结清扫范围见表2 。

3.3    保留迷走神经手术    目前
，日本指南对于是否保留迷走神经还没有明确推荐 。Kim等［29］的RCT研究中，对EGC病人（n=163）行保留迷走神经的DG，在术后腹泻及食欲方面，保留迷走神经组较常规组具有明显优势
，而长期生存及复发率方面差异无统计学意义，表明保留迷走神经可明显改善术后QOL
。Yamaguchi等［30］对PPG中是否保留迷走神经进行对照研究 ，结果显示，保留迷走神经腹腔支组比未保留腹腔支组BMI增高
、手术时间延长 ，而两组之间术后胃潴留的发生率差异无统计学意义 。Furukawa等［31］认为，手术经验丰富的外科医师可安全开展保留迷走神经腹腔支的LPPG，但术中保留迷走神经腹腔支并未给病人带来益处。而PPG术中保留迷走神经肝支在保留胆囊收缩功能、防止胆囊结石方面具有明确的价值。因此，日本主流的做法是保留迷走神经肝支而不刻意保留腹腔支
。

3.4    大网膜切除    传统的胃癌根治手术定义为胃切除及清扫包括大网膜在内的第1站和第2站淋巴结。然而在EGC中，淋巴结转移主要位于胃周区（第1站淋巴结） ，因而EGC的大网膜保留具有理论可行性 。Kim等［32］对EGC大网膜全切除与部分切除病例进行回顾性研究，发现大网膜全切除组手术时间明显短于大网膜部分切除组，随访时间为37.7~38.1个月 ，所有病人均无复发，表明保留大网膜具有肿瘤学安全性。目前，日本指南中对cT1~2期胃癌推荐行保留大网膜的根治术（离胃大网膜血管约3 cm处离断胃结肠韧带） ，保留结肠侧的大网膜［5］。

3.5    腹腔镜手术    日本2019年国家医保数据库显示，胃癌外科手术共43 730例 ，其中22 838例（52.2%）为腹腔镜下胃切除术（laparoscopic gastrectomy，LG），且呈逐年上升趋势［4］ 。目前，日本的JCOG0912和韩国的KLASS-01两项多中心RCT证实了cI期（cT1~2N0M0）胃癌病人行LDG后5年DFS、术后并发症及安全性等非劣于开放远端胃切除术（open distal gastrectomy ，ODG） ，推荐LDG作为cI期胃癌外科标准治疗选择之一［5］。但日本胃癌学会利用国家临床数据库（National Clinical Database，NCD）研究发现，cI期病人中行LDG者B级以上胰瘘发生率稍高［33］ 。因此，行LDG时应注意保护防止术后胰瘘的发生 。我国CLASS-02研究结果证实
，对于cI期胃癌 ，LTG和开放全胃切除术（open total gastrectomy
，OTG）具有同样的安全性。基于日本NCD的回顾性队列研究显示，对于cI期胃癌，LTG在术后胃肠功能恢复 、缩短住院时间方面优于OTG ，但吻合口漏发生率较OTG明显增高［34］。基于这些研究结果 ，第6版指南对cI期胃癌强推荐LDG，弱推荐LTG或LPG。

        关于cT1N+胃癌是否可行LG
，虽然CLASS-01和KLASS-02均显示出LDG与ODG之间的非劣性，但日本学者认为尚不能将其结果延用至日本 ，所以第6版指南中尚未明确推荐［5］
。对于cⅡ期（cT1~2N+或cT3~4aN0）胃癌 ，我国CLASS-01研究结果显示
，LDG和ODG的3年OS分别为83.1%和85.2%，3年内复发率分别为18.3%和16.3%，两组之间差异无统计学意义  ，证明了LDG的非劣效性 。韩国Ⅲ期KLASS-02研究报告也表明LDG和ODG之间的非劣性
 。此外 ，日本JLSSG0901研究的Ⅱ期结果显示LDG术后严重的并发症非常少
，但CLASS-01研究则认为LG有缝合不佳倾向
，应谨慎对待 。值得注意的是 ，第94届日本胃癌学会年会上公布了JLSSG0901的Ⅲ期结果 ，LDG组5年DFS和OS不劣于ODG组
 ，该结果应会使日本第7版指南修订中更新LG的适应证。

3.6    机器人手术    目前 ，机器人胃切除术（robotic gastrectomy ，RG）在日本已普及，2018年日本国民保险将其纳入报销体系。一些研究已证实，RG的安全性、远期肿瘤学效果与LG相当 ，且术后并发症发生率较低［35］。但由于缺乏RCT研究结果 ，目前指南对其适应证的推荐较为谨慎，仅对cⅠ期胃癌弱推荐行RG
 。对比RG与LDG治疗cT1~4aN+胃癌的单中心RCT发现，RG组术后炎性反应、并发症发生率及恢复时间优于LDG组［36］。但是韩国一项多中心非随机对照研究显示，RG与LG在围手术期指标方面差异无统计学意义［37］
 。另外，日本一项针对胃癌手术短期疗效的RCT研究显示，虽然RG术后并发症总发生率显著降低
，但腹腔感染发生率无明显优势，且手术时间长
、费用较高［38］ 。

        目前 ，日本JCOG1907研究纳入cT1~2N0~2胃癌病人 ，对比RG与LG的疗效，以进一步验证RG的安全性、有效性，其结果将为RG治疗的远期肿瘤学效果提供依据［5］
 。

3.7    前哨淋巴结（sentinel lymph node ，SLN）导航手术              SLN定义为淋巴液引流的第1站淋巴结或直接从原发肿瘤转移的第1站淋巴结。日本从20世纪90年代开始研究EGC的SLN活检 
，针对胃癌淋巴引流途径高度可变性提出了放射性同位素与蓝色染料相结合的双示踪方法 ，并对SLN的分布进行了评价［39］。日本一项前瞻性多中心试验显示
 ，直径<4 cm的cT1或cT2期胃癌的SLN检出率为98% ，判定转移状态的准确率为99%［40］。Kinami等［41］以胃周围的主要供血动脉为基础划分了5个独立的淋巴引流区，其中前哨淋巴引流区（sentinel lymphatic basin，SLB）被认为是最重要的淋巴区域
，是EGC淋巴结转移最早的区域
。因此 ，SLN阴性时仅清扫SLB即可，进一步缩小淋巴结清扫范围 。

        在EGC治疗中，基于SLN活检提出了多种外科手术方法。Hiki等［42］最早设计出腹腔镜联合内镜手术（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS），将ESD与腹腔镜胃壁切除术相结合，已安全应用于胃黏膜下肿瘤病人 。此外，非暴露内镜胃壁内翻手术（non-exposed endoscopic wall-inversion surgery ，NEWS）是一种改良LECS
，NEWS作为一种微创手术，无需经腔内进入即可实现全层切除
，有望成为一种有前景的手术。Kinami等［43］通过回顾性研究对比前哨淋巴结导航手术（sentinel lymph node navigation surgery，SNNS）与标准胃切除手术的临床疗效 
。SLN活检的敏感度和准确率分别为84%和98.6%。在SNNS组中 ，81.6%的病人行改良胃切除术或保功能的根治性胃切除术联合SLB清扫，与指南相比，淋巴结清扫范围进一步缩小 。在原始数据集和倾向性评分匹配的比较中，行SNNS病人的OS和DFS均不低于标准胃切除术病人，显示出SNNS的安全性。

        目前 ，SNNS可能是在充分评估EGC淋巴结基础上最微创的保功能手术。未来如果SNNS在EGC中应用的安全性可在大规模RCT中证实
，那么以其为基础的缩小手术有望成为更理想的EGC手术方式。

4    术后辅助治疗

EGC包含了pⅠA期（pT1N0） 、pⅠB期（pT1N1）、pⅡA期（pT1N2）
、pⅡB期（pT1N3a）、pⅢB期（pT1N3b）。虽然EGC病人预后良好，术后5年OS>90%，但仍有1.8%~8.0%的病人存在淋巴结复发可能［44］
。

        目前，各指南均不推荐pT1N0病人行辅助化疗。而对于pⅡA期（pT1N2） 、pⅡB期（T1N3a）和pⅢB期（pT1N3b）病人 ，由于尚无日本国内研究证明pT1N+M0胃癌病人能从术后辅助化疗中获益
，故日本指南不推荐化疗
，这是其与美国国家综合癌症网络（NCCN）或中国临床肿瘤学会（CSCO）指南的不同之处 。目前，对于pT1N+M0胃癌病人是否行辅助化疗的证据主要来自回顾性研究，存在一定争议 ，如果有大规模RCT研究证实这类病人能从辅助化疗中获益 ，日本指南可能将作出相应调整。

        综上所述，随着对EGC的研究不断深入
，其治疗方式已逐渐由传统开放手术向内镜治疗
、LECS  、腹腔镜及机器人等微创治疗发展 。在肿瘤根治基础上，进行微无创、保胃保功能、个体化的精准治疗 ，将成为今后EGC治疗的主流。“无创”将是今后的终极追求，具有丰富的想象空间
。随着光敏剂的开发，内镜下光动力治疗值得期待；根据EGC的临床病理特征及分子分型
，筛选出敏感人群，将靶向、免疫治疗前移 ，有望使部分病人避免手术。 

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